Am 5. März 2025 gab Ascentage Pharma bekannt, dass ihr Medikament Olverembatinib vom Center for Drug Evaluation (CDE) der chinesischen National Medical Products Administration (NMPA) den Status eines Therapiedurchbruchs (Breakthrough Therapy Designation, BTD) erhalten hat. Dieser Status gilt für die Kombination mit einer niedrigintensiven Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung von neu diagnostizierten Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) akuter lymphatischer Leukämie (ALL).
Dies ist die dritte BTD-Zulassung für Olverembatinib in China. Die erste BTD-Zulassung wurde im März 2021 für die Behandlung von Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (CML-CP) erteilt, die gegenüber Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) der ersten und zweiten Generation resistent und/oder intolerant sind. Die zweite BTD-Zulassung wurde im Juni 2023 für die Behandlung von Patienten mit Succinatdehydrogenase (SDH)-defizientem gastrointestinalem Stromatumor (GIST) erteilt, die bereits eine Erstlinienbehandlung erhalten hatten.
Bekanntgegeben auf der 66. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH): Sicherheit und Wirksamkeit von Olverembatinib (HQP1351) in Kombination mit Lisaftoclax (APG-2575) bei Kindern und Jugendlichen mit rezidivierter/refraktärer Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie (R/R Ph ALL): Erster Bericht aus einer Phase-1-Studie.
Olverembatinib, ein neuartiger Tyrosinkinasehemmer (TKI) der dritten Generation, ist gut verträglich und zeigt eine starke und anhaltende antileukämische Wirkung bei stark vorbehandelten Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase (CP) mit oder ohne T315I-Mutation. Der Prüfpräparat Lisaftoclax, ein neuartiger BCL-2-Inhibitor, hat klinische Antitumorwirkungen bei Patienten mit verschiedenen hämatologischen Malignomen gezeigt. Derzeit gibt es keine wirksamen Behandlungsoptionen für Kinder und Jugendliche mit rezidivierter/refraktärer Ph+ ALL. Ziel dieser Studie war es, die Sicherheit, Wirksamkeit und das pharmakokinetische Profil von Olverembatinib allein oder in Kombination mit Lisaftoclax bei Kindern und Jugendlichen mit rezidivierter/refraktärer Ph+ ALL zu untersuchen.
Dies war eine offene Phase-1b-Studie (NCT05495035), in die Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren mit rezidivierter/refraktärer Ph-ALL eingeschlossen wurden, die gegenüber mindestens einem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) resistent oder intolerant waren (eine vorherige TKI-Anwendung wurde bei Patienten mit der T315I-Mutation nicht berücksichtigt). Die Patienten mussten einen adäquaten Karnofsky-/Lansky-Performance-Status und eine ausreichende Organfunktion aufweisen. Patienten mit symptomatischen Erkrankungen des zentralen Nervensystems oder signifikanten Blutungen, die nicht mit der Ph-ALL in Zusammenhang standen, wurden ausgeschlossen. Olverembatinib wurde oral in einer Dosis von 40 mg (entsprechend einer Erwachsenendosis) jeden zweiten Tag über 2 Wochen (Tag 1–14) verabreicht. Anschließend wurde Olverembatinib in gleicher Dosis in Kombination mit Lisaftoclax in einer festgelegten Dosis von 200/400/600 mg (entsprechend einer Erwachsenendosis) täglich (QD) von Tag 13 bis 42 verabreicht (eine dreitägige Dosissteigerung von Tag 13 bis 15 war erforderlich). Dexamethason 6 mg/m² zweimal täglich wurde oral QD von Tag 15 bis 42 verabreicht. Zu den primären Endpunkten gehörten Sicherheitsbewertungen, die Gesamtansprechrate (ORR), die Rate der MRD-Negativität (messbare Resterkrankung) und die pharmakokinetischen Eigenschaften von Olverembatinib allein und in Kombination mit Lisaftoclax.
Von September 2022 bis Juni 2024 wurden insgesamt 10 Patienten in die Studie aufgenommen. Das mediane Alter betrug 13,0 Jahre (Spannweite: 11–15 Jahre), 6 Patienten waren männlich. Das mediane Körpergewicht betrug 49,85 kg (Spannweite: 35,9–86,0 kg). Neun Patienten (90,0 %) exprimierten das p190-Transkript und ein Patient (10,0 %) das p210-Transkript. Drei Patienten wiesen zu Studienbeginn BCR-ABL1-Mutationen auf [2x T315I; 1x F317L (c.951C>A)]. Nachdem ein Patient die Studie aufgrund eines Krampfanfalls am ersten Tag des ersten Zyklus (C1D1) abgebrochen hatte, wurden neun geeignete Patienten in das 3+3-Dosis-Eskalationsmodell aufgenommen (n = 6, R/R; n = 3, intolerant): jeweils drei Patienten in jedem Studienarm (A, B und C) mit den zugewiesenen Lisaftoclax-Dosen von 200, 400 bzw. 600 mg (AED). Diese Patienten absolvierten die 42-tägige Behandlung und wurden hinsichtlich der primären Endpunkte beurteilt. Bei sechs von zehn Patienten traten hämatologische Nebenwirkungen des Grades ≥ 3 auf, darunter Anämie (3/10), Neutropenie (7/10) und Thrombozytopenie (3/10). Bei einem Patienten führte ein Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT) des Grades 3 zum Abbruch der Behandlung, und ein Patient erlitt am ersten Tag des ersten Zyklus (C1D1) einen Krampfanfall (und brach daraufhin die Studie ab). Von 6 hinsichtlich morphologischer Reaktionen auswertbaren Patienten betrugen die ORR (komplette Remission [CR] + CR mit unvollständiger Erholung der Blutwerte), die partielle Remission und das Nichtansprechen am Ende der Olverembatinib-Monotherapie (EOM) jeweils 2 (33,3 %) und am Ende der Kombinationstherapie mit Olverembatinib und Lisaftoclax (EOC) jeweils 5 (83,3 %), 0 und 1 (16,7 %). Fünf von 7 auswertbaren Patienten erreichten MRD-Negativität, davon einer am Ende der EOM und vier am Ende der EOC. Vorläufige pharmakokinetische Analysen zeigten ähnliche pharmakokinetische Eigenschaften und eine vergleichbare Exposition zwischen pädiatrischen und erwachsenen Patienten für Olverembatinib und Lisaftoclax. Es trat keine signifikante Akkumulation nach Mehrfachgabe auf, und es wurden keine Wechselwirkungen zwischen Olverembatinib und Lisaftoclax beobachtet.
Diese vorläufigen Daten deuten darauf hin, dass Olverembatinib in Kombination mit Lisaftoclax ein sicheres und wirksames Behandlungsschema für Patienten mit rezidivierter/refraktärer Ph-ALL darstellt. Dieses Behandlungsschema führte zu vielversprechenden Komplettremissionsraten ohne intensive Chemotherapie oder Immuntherapie. Die Studie befindet sich derzeit in der Dosisexpansionsphase.
Derzeit laufen in China noch zahlreiche klinische Studien zu neuen Krebstherapien, für die Patienten gesucht werden. Für eine Beratung zu neuen Medikamenten und Technologien wenden Sie sich bitte an die Internationale Abteilung des Onkologischen Krankenhauses der Südregion Peking.
Telefonnummer: 4008803716
Email：myimmnet@163.com
Referenzen
1.https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d
2.发现和开发一流的小分子癌症疗法的领导者 - (ascentage.com)
Veröffentlichungsdatum: 12. März 2025