Ein russischer Universitätsprofessor in seinen späten Siebzigern leidet an fortgeschrittenem multiplem Myelom. Nach mehreren Behandlungen und zwei erfolglosen autologen Transplantationen erfuhr er von der innovativen CAR-T-Zelltherapie in China. Er reiste dorthin, um sich der Therapie zu unterziehen und konnte nach 13 Tagen erfolgreich entlassen werden. In der letzten Nachuntersuchung stellte der Arzt bereits eine vollständige Remission fest.
Die CAR-T-Zell-Therapie (Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy) stellt einen bedeutenden Durchbruch in der personalisierten zellulären Immuntherapie von Krebs dar. Dabei werden dem Patienten T-Zellen entnommen und anschließend in vitro gentechnisch so verändert, dass sie Krebszellen besser erkennen können. Diese veränderten T-Zellen (CAR-T-Zellen) werden dem Patienten dann wieder zugeführt.
KQ-2003 ist ein BCMA/CD19 dual-targetierendes CAR-T-Zelltherapieprodukt, das die neueste parallele CAR-Struktur nutzt, um die Zellaktivität und Persistenz zu verbessern, und die duale CAR-Struktur verringert die Antigenflucht der Einzelzieltherapie.
Eine prospektive, vom Prüfarzt initiierte Studie (NCT04714827) in China zielt darauf ab, die Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufige Wirksamkeit von KQ-2003 CAR-T-Zellen bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom (RRMM), insbesondere bei Patienten mit extramedullärer Erkrankung (EMD), zu bewerten.
Verfahren
Diese prospektive, multizentrische, offene Dosis-Eskalationsstudie schloss Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom (RRMM) ein, die mindestens eine Vortherapie mit Proteasom-Inhibitoren (PI), Immunmodulatoren (IMiDs) und/oder Anti-CD38 erhalten hatten. Die Patienten erhielten an den Tagen -5 bis -3 eine Lymphodepletion mit Fludarabin (30 mg/m²/Tag) und Cyclophosphamid (300 mg/m²/Tag) und anschließend (Tag 0) eine einmalige intravenöse Infusion von KQ-2003 CAR-T-Zellen in drei Dosisstufen (DL) gemäß einem Standard-3+3-Design: DL1, DL2 oder DL3 (1,0, 2,0 oder 3,0 × 10⁶ CAR+-Zellen/kg). Ziel der Studie war die Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, vorläufigen Wirksamkeit und pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Eigenschaften sowie die Bestimmung der maximal tolerierten Dosis (MTD) und der dosislimitierenden Toxizität (DLT). Das hämatologische Ansprechen wurde gemäß den IMWG-Kriterien und die minimale Resterkrankung (MRD) mittels Durchflusszytometrie (NGF) beurteilt. Die EMD wurde gemäß den PET-Ansprechkriterien des Vorschlags zur Verfeinerung beurteilt.
Ergebnisse
Zum Stichtag 25. Juli 2024 erhielten 23 Patienten (52,2 % männlich; Medianalter 64 Jahre (52–77 Jahre)) mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom (RRMM) die KQ-2003-Studie (3 DL1, 11 DL2 und 9 DL3). Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 13,7 Monate (2,1–35,2 Monate). Die Patienten hatten im Median 5 Vortherapien erhalten (2–11). 91,3 % (21/23) waren dreifach refraktär und 26,1 % (6/23) fünffach refraktär. 65,2 % (15/23) wiesen ein Hochrisiko-/Ultrahochrisiko-Zytogenetikprofil auf.
Bei 60,9 % (14/23) der Patienten lag zu Beginn der Studie eine EMD vor, darunter 7 Patienten mit extramedullärer extraossärer EMD (EM-E), 5 Patienten mit extramedullärer knochenbezogener EMD (EM-B) und 2 Patienten mit beiden Formen.
In der EMD-Gruppe wiesen 5 Patienten (5/14, 35,7 %) keine hämatologischen messbaren Indikatoren auf, und das Ansprechen wurde mittels PET-CT beurteilt.
Die hämatologische Gesamtansprechrate (ORR) betrug 100,0 % (18/18), mit einer sCR/CR-Rate von 88,9 % (16/18) und einer VGPR-Rate von 11,1 % (2/18). Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen betrug 1,2 Monate (n = 18, Spannweite 0,6–3,1 Monate; 22,2 % ≤ 1,0 Monate), und die mediane Zeit bis zur CR/sCR betrug 2,7 Monate (n = 16, Spannweite 0,6–9,1 Monate; 50,0 % ≤ 3,0 Monate). Von 19 MRD-auswertbaren Patienten waren 100 % MRD-negativ (10–5). Die MRD-Negativrate nach 6 Monaten und 12 Monaten betrug 80,0 % (8/10) bzw. 100,0 % (3/3).
Die PET-ORR bei EMD-Patienten betrug 85,7 % (12/14), darunter 64,3 % (9/14) mit vollständiger metabolischer Remission (CMR), 21,4 % (3/14) mit partieller metabolischer Remission (PMR) und 14,3 % (2/14) mit stabiler metabolischer Erkrankung (SMD). Bei 64,3 % (9/14) bzw. 50,0 % (7/14) der EMD-Patienten kam es zu einer Größenreduktion der Weichteilplasmozytome um > 50 % bzw. > 75 %. Bei den 5 EMD-Patienten ohne hämatologische Messparameter betrug die PET-ORR 80 % (4/5) (2 CMR, 2 PMR und 1 SMD).
Die mediane Ansprechdauer (DOR) wurde nicht erreicht (NR). Die progressionsfreie Überlebensrate (PFS) und die Gesamtüberlebensrate (OS) nach 6 Monaten betrugen 86,5 % (73,4–100) bzw. 86,2 % (72,8–100), die PFS- und OS-Raten nach 12 Monaten lagen bei 75,3 % (58,4–97,0) bzw. 86,2 % (72,8–100). Die mediane PFS und OS wurden nicht bestimmt.
Insgesamt traten 4 Todesfälle auf, darunter 2 während der Studie, die als therapiebedingt eingestuft wurden (beide schwere Lungenentzündung), und 2 Todesfälle im Zusammenhang mit PD.
Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) und intrakranielle neurologische Symptome (ICANS) traten bei 21 von 23 Patienten (91,3 %, Grad 3/4: 4,3 %) bzw. bei 5 von 23 Patienten (21,7 %, Grad 3/4: 8,7 %) auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von CRS betrug 5 Tage (Spanne: 1–9 Tage), die mediane Dauer 4 Tage (Spanne: 1–15 Tage). Die mediane Zeit bis zum Auftreten von ICANS betrug 10 Tage (Spanne: 8–23 Tage), die mediane Dauer 3 Tage (Spanne: 1–9 Tage). Es wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) beobachtet.
Die Kopienzahl (VCN) der KQ-2003 CAR+ T-Zellen zeigte einen medianen Tmax-Wert von 14,0, 11,5 bzw. 9,0 Tagen in den Gruppen DL1, DL2 und DL3. Die mediane Cmax betrug 140,6, 168,2 bzw. 83,9 Kopien/µg DNA bei langer Persistenz. Bei Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von 6 bzw. 12 Monaten wiesen 66,7 % (10/15) bzw. 62,5 % (5/8) nachweisbare CAR+ T-Zellen im peripheren Blut auf.
Schlussfolgerungen
Die dual-gerichtete CAR-T-Zelltherapie KQ-2003 gegen BCMA und CD19 zeigte ein frühes, tiefes und anhaltendes Ansprechen bei rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom (RRMM) mit akzeptablem Sicherheitsprofil. Noch wichtiger ist, dass sie vielversprechende Wirksamkeit bei Patienten mit extramyelomeningealer Erkrankung (EMD) zeigte, einschließlich der klinisch schwer behandelbaren EM-E, was weitere Untersuchungen rechtfertigt.
Derzeit laufen in China zahlreiche weitere CAR-T-Zelltherapie-Studien, für die noch Patienten gesucht werden. Für eine Beratung zu neuen Medikamenten und Technologien können Sie sich an die Internationale Abteilung des Onkologischen Krankenhauses der Südregion Peking wenden.
Telefonnummer: 4008803716
E-Mail:myimmnet@163.com
Referenzen
1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html
3.http://myimm.net/mianyizhiliao/1939.html
Veröffentlichungsdatum: 26. November 2024