Bauchspeicheldrüsenkrebs zählt weltweit zu den tödlichsten Tumoren und hat eine schlechte Prognose. Daher ist ein präzises Vorhersagemodell erforderlich, um Patienten mit hohem Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs zu identifizieren, die Behandlung individuell anzupassen und die Prognose dieser Patienten zu verbessern.
Wir erhielten RNA-Sequenzdaten des Pankreaskarzinoms (PAAD) aus dem Cancer Genome Atlas (TCGA) von der UCSC Xena-Datenbank, identifizierten immunbezogene lncRNAs (irlncRNAs) mittels Korrelationsanalyse und ermittelten Unterschiede zwischen TCGA- und normalem Pankreaskarzinomgewebe. Anschließend verglichen wir irlncRNAs aus TCGA mit der genotypischen Gewebeexpression (GTEx) von Pankreasgewebe. Zur Erstellung prognostischer Signaturmodelle führten wir univariate und Lasso-Regressionsanalysen durch. Wir berechneten die Fläche unter der Kurve (AUC) und bestimmten den optimalen Cutoff-Wert zur Identifizierung von Patienten mit hohem und niedrigem Risiko für Pankreaskarzinom. Ziel war der Vergleich klinischer Merkmale, der Infiltration von Immunzellen, des immunsuppressiven Mikromilieus und der Chemotherapieresistenz bei Patienten mit hohem und niedrigem Risiko für Pankreaskrebs.
Wir identifizierten 20 DEirlncRNA-Paare und gruppierten die Patienten anhand des optimalen Cutoff-Werts. Wir konnten zeigen, dass unser prognostisches Signaturmodell die Prognose von Patienten mit PAAD signifikant vorhersagt. Die AUC der ROC-Kurve beträgt 0,905 für die 1-Jahres-Prognose, 0,942 für die 2-Jahres-Prognose und 0,966 für die 3-Jahres-Prognose. Hochrisikopatienten wiesen niedrigere Überlebensraten und ungünstigere klinische Merkmale auf. Wir konnten zudem zeigen, dass Hochrisikopatienten immunsupprimiert sind und Resistenzen gegen Immuntherapien entwickeln können. Die Evaluierung von Krebsmedikamenten wie Paclitaxel, Sorafenib und Erlotinib mithilfe computergestützter Vorhersagemodelle könnte für Hochrisikopatienten mit PAAD sinnvoll sein.
Zusammenfassend hat unsere Studie ein neues prognostisches Risikomodell auf Basis gepaarter irlncRNA etabliert, das einen vielversprechenden prognostischen Wert bei Patienten mit Pankreaskrebs aufweist. Unser prognostisches Risikomodell kann dazu beitragen, Patienten mit PAAD zu identifizieren, die für eine medikamentöse Therapie geeignet sind.
Pankreaskrebs ist ein bösartiger Tumor mit einer niedrigen Fünf-Jahres-Überlebensrate und hohem Malignitätsgrad. Zum Zeitpunkt der Diagnose befinden sich die meisten Patienten bereits in einem fortgeschrittenen Stadium. Im Kontext der COVID-19-Pandemie stehen Ärzte und Pflegekräfte bei der Behandlung von Pankreaskrebspatienten unter enormem Druck, und auch die Angehörigen der Patienten sind bei der Entscheidungsfindung für eine Therapie mit vielfältigen Belastungen konfrontiert [1, 2]. Trotz großer Fortschritte in der Behandlung von Pankreaskarzinomen, wie z. B. neoadjuvanter Therapie, chirurgischer Resektion, Strahlentherapie, Chemotherapie, zielgerichteter molekularer Therapie und Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs), überleben nur etwa 9 % der Patienten fünf Jahre nach der Diagnose [3, 4]. Da die frühen Symptome eines Pankreasadenokarzinoms atypisch sind, werden Patienten meist erst im fortgeschrittenen Stadium mit Metastasen diagnostiziert [5]. Daher muss für jeden einzelnen Patienten eine individualisierte, umfassende Therapie entwickelt werden, die die Vor- und Nachteile aller Behandlungsoptionen sorgfältig abwägt, um nicht nur das Überleben zu verlängern, sondern auch die Lebensqualität zu verbessern [6]. Daher ist ein effektives Vorhersagemodell notwendig, um die Prognose eines Patienten präzise einzuschätzen [7]. So kann eine geeignete Behandlung ausgewählt werden, um das Überleben und die Lebensqualität von Patienten mit PAAD in Einklang zu bringen.
Die schlechte Prognose des Pankreaskarzinoms ist hauptsächlich auf die Resistenz gegenüber Chemotherapeutika zurückzuführen. In den letzten Jahren haben sich Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) in der Behandlung solider Tumoren weit verbreitet [8]. Der Einsatz von ICI beim Pankreaskarzinom ist jedoch selten erfolgreich [9]. Daher ist es wichtig, Patienten zu identifizieren, die von einer ICI-Therapie profitieren könnten.
Lange nicht-kodierende RNA (lncRNA) ist eine Art nicht-kodierender RNA mit Transkripten von mehr als 200 Nukleotiden. LncRNAs sind weit verbreitet und machen etwa 80 % des menschlichen Transkriptoms aus [10]. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass lncRNA-basierte Prognosemodelle die Patientenprognose effektiv vorhersagen können [11, 12]. Beispielsweise wurden 18 Autophagie-assoziierte lncRNAs identifiziert, die prognostische Signaturen bei Brustkrebs generieren [13]. Sechs weitere immunassoziierte lncRNAs wurden verwendet, um die prognostischen Merkmale von Gliomen zu bestimmen [14].
Bei Pankreaskrebs wurden in einigen Studien lncRNA-basierte Signaturen zur Vorhersage der Patientenprognose etabliert. Eine 3-lncRNA-Signatur wurde beim Pankreasadenokarzinom mit einer Fläche unter der ROC-Kurve (AUC) von lediglich 0,742 und einem Gesamtüberleben (OS) von 3 Jahren ermittelt [15]. Darüber hinaus variieren die lncRNA-Expressionswerte zwischen verschiedenen Genomen, Datenformaten und Patienten, wodurch die Leistung des Vorhersagemodells instabil ist. Daher verwenden wir einen neuartigen Modellierungsalgorithmus, die Paarung und Iteration, um immunbezogene lncRNA-Signaturen (irlncRNA) zu generieren und so ein genaueres und stabileres Vorhersagemodell zu erstellen [8].
Normalisierte RNA-Sequenzierungsdaten (FPKM) sowie klinische TCGA- und GTEx-Daten (Genotype Tissue Expression) zu Pankreaskrebs wurden aus der UCSC XENA-Datenbank (https://xenabrowser.net/datapages/) bezogen. GTF-Dateien wurden aus der Ensembl-Datenbank (http://asia.ensembl.org) heruntergeladen und zur Extraktion von lncRNA-Expressionsprofilen aus den RNA-Sequenzierungsdaten verwendet. Immunitätsrelevante Gene wurden aus der ImmPort-Datenbank (http://www.immport.org) heruntergeladen und immunitätsrelevante lncRNAs (irlncRNAs) mittels Korrelationsanalyse identifiziert (p < 0,001, r > 0,4). Identifizierung differentiell exprimierter irlncRNAs (DEirlncRNAs) durch Kreuzung von irlncRNAs und differentiell exprimierten lncRNAs aus der GEPIA2-Datenbank (http://gepia2.cancer-pku.cn/#index) in der TCGA-PAAD-Kohorte (|logFC| > 1 und FDR < 0,05).
Diese Methode wurde bereits beschrieben [8]. Konkret ersetzen wir die gepaarten lncRNAs A und B durch X. Ist der Expressionswert von lncRNA A höher als der von lncRNA B, wird X auf 1 gesetzt, andernfalls auf 0. Dadurch erhalten wir eine Matrix mit den Werten 0 oder -1. Die vertikale Achse der Matrix repräsentiert die einzelnen Proben, die horizontale Achse die jeweiligen DEirlncRNA-Paare mit den Werten 0 oder 1.
Zur Identifizierung prognostischer DEirlncRNA-Paare wurde eine univariate Regressionsanalyse mit anschließender Lasso-Regression durchgeführt. Die Lasso-Regressionsanalyse nutzte eine 10-fache Kreuzvalidierung mit 1000 Wiederholungen (p < 0,05) und 1000 zufälligen Stimuli pro Durchlauf. Sobald ein DEirlncRNA-Paar in 1000 Zyklen mehr als 100 Mal auftrat, wurde es zur Erstellung eines prognostischen Risikomodells ausgewählt. Anschließend wurde die AUC-Kurve verwendet, um den optimalen Cutoff-Wert zur Einteilung von PAAD-Patienten in Hoch- und Niedrigrisikogruppen zu bestimmen. Der AUC-Wert jedes Modells wurde berechnet und grafisch dargestellt. Sobald die Kurve den höchsten Punkt (maximaler AUC-Wert) erreichte, wurde die Berechnung beendet und das Modell als bester Kandidat betrachtet. Es wurden ROC-Kurvenmodelle für 1, 3 und 5 Jahre erstellt. Mithilfe univariater und multivariater Regressionsanalysen wurde die unabhängige Vorhersageleistung des prognostischen Risikomodells untersucht.
Sieben Tools, darunter XCELL, TIMER, QUANTISEQ, MCPCOUNTER, EPIC, CIBERSORT-ABS und CIBERSORT, wurden zur Untersuchung der Immunzellinfiltrationsraten eingesetzt. Die Daten zur Immunzellinfiltration wurden aus der TIMER2-Datenbank (http://timer.comp-genomics.org/#tab-5817-3) heruntergeladen. Der Unterschied im Gehalt an infiltrierenden Immunzellen zwischen den Hoch- und Niedrigrisikogruppen des erstellten Modells wurde mittels Wilcoxon-Vorzeichenrangtest analysiert; die Ergebnisse sind im Quadratdiagramm dargestellt. Zur Analyse des Zusammenhangs zwischen Risikoscore-Werten und infiltrierenden Immunzellen wurde eine Spearman-Korrelationsanalyse durchgeführt. Der resultierende Korrelationskoeffizient ist als Lollipop-Kurve dargestellt. Die Signifikanzschwelle wurde auf p < 0,05 festgelegt. Die Analyse erfolgte mit dem R-Paket ggplot2. Um den Zusammenhang zwischen dem Modell und den mit der Immunzellinfiltrationsrate assoziierten Genexpressionsniveaus zu untersuchen, wurde das Paket ggstatsplot verwendet und ein Violin-Plot erstellt.
Zur Auswertung klinischer Behandlungsmuster bei Pankreaskrebs berechneten wir die IC50-Werte gängiger Chemotherapeutika in der TCGA-PAAD-Kohorte. Unterschiede in den halbmaximalen Hemmkonzentrationen (IC50) zwischen Hoch- und Niedrigrisikogruppen wurden mittels Wilcoxon-Vorzeichenrangtest verglichen. Die Ergebnisse werden als Boxplots dargestellt, die mit pRRophetic und ggplot2 in R erstellt wurden. Alle Methoden entsprechen den relevanten Richtlinien und Normen.
Der Arbeitsablauf unserer Studie ist in Abbildung 1 dargestellt. Mithilfe einer Korrelationsanalyse zwischen lncRNAs und immunrelevanten Genen wählten wir 724 irlncRNAs mit p < 0,01 und r > 0,4 aus. Anschließend analysierten wir die differentiell exprimierten lncRNAs von GEPIA2 (Abbildung 2A). Insgesamt 223 irlncRNAs zeigten eine differentielle Expression zwischen Pankreasadenokarzinom und normalem Pankreasgewebe (|logFC| > 1, FDR < 0,05) und wurden als DEirlncRNAs bezeichnet.
Konstruktion prädiktiver Risikomodelle. (A) Vulkanplot der differentiell exprimierten lncRNAs. (B) Verteilung der Lasso-Koeffizienten für 20 DEirlncRNA-Paare. (C) Partielle Likelihood-Varianz der LASSO-Koeffizientenverteilung. (D) Forest-Plot der univariaten Regressionsanalyse von 20 DEirlncRNA-Paaren.
Anschließend erstellten wir eine 0/1-Matrix durch Paarung von 223 DEirlncRNAs. Insgesamt wurden 13.687 DEirlncRNA-Paare identifiziert. Nach univariater und Lasso-Regressionsanalyse wurden schließlich 20 DEirlncRNA-Paare getestet, um ein prognostisches Risikomodell zu erstellen (Abbildung 2B–D). Basierend auf den Ergebnissen der Lasso- und multiplen Regressionsanalyse berechneten wir für jeden Patienten der TCGA-PAAD-Kohorte einen Risikoscore (Tabelle 1). Die AUC der ROC-Kurve betrug 0,905 für die 1-Jahres-Risikomodellvorhersage, 0,942 für die 2-Jahres-Vorhersage und 0,966 für die 3-Jahres-Vorhersage (Abbildung 3A–B). Wir legten einen optimalen Grenzwert von 3,105 fest, stratifizierten die Patienten der TCGA-PAAD-Kohorte in Hoch- und Niedrigrisikogruppen und stellten die Überlebensraten und Risikoscore-Verteilungen für jeden Patienten grafisch dar (Abbildung 3C–E). Die Kaplan-Meier-Analyse zeigte, dass das Überleben von PAAD-Patienten in der Hochrisikogruppe signifikant niedriger war als das von Patienten in der Niedrigrisikogruppe (p < 0,001) (Abbildung 3F).
Validität prognostischer Risikomodelle. (A) ROC-Kurve des prognostischen Risikomodells. (B) ROC-Kurven der prognostischen Risikomodelle nach 1, 2 und 3 Jahren. (C) ROC-Kurve des prognostischen Risikomodells. Zeigt den optimalen Cut-off-Punkt. (D) Verteilung des Überlebensstatus und der Risikoscores. (F) Kaplan-Meier-Analyse von PAAD-Patienten in Hoch- und Niedrigrisikogruppen.
Wir untersuchten zudem die Unterschiede in den Risikoscores anhand klinischer Merkmale. Das Streifendiagramm (Abbildung 4A) zeigt den allgemeinen Zusammenhang zwischen klinischen Merkmalen und Risikoscores. Ältere Patienten wiesen insbesondere höhere Risikoscores auf (Abbildung 4B). Patienten im Stadium II hatten höhere Risikoscores als Patienten im Stadium I (Abbildung 4C). Bezüglich des Tumorgrades bei PAAD-Patienten hatten Patienten mit Grad 3 höhere Risikoscores als Patienten mit Grad 1 und 2 (Abbildung 4D). Weiterhin führten wir univariate und multivariate Regressionsanalysen durch und zeigten, dass der Risikoscore (p < 0,001) und das Alter (p = 0,045) unabhängige prognostische Faktoren bei Patienten mit PAAD sind (Abbildung 5A-B). Die ROC-Kurve zeigte, dass der Risikoscore anderen klinischen Merkmalen bei der Vorhersage des 1-, 2- und 3-Jahres-Überlebens von Patienten mit PAAD überlegen war (Abbildung 5C-E).
Klinische Merkmale prognostischer Risikomodelle. Histogramm (A) zeigt (B) Alter, (C) Tumorstadium, (D) Tumorgrad, Risikoscore und Geschlecht der Patienten der TCGA-PAAD-Kohorte. **p < 0,01
Unabhängige prädiktive Analyse von prognostischen Risikomodellen. (AB) Univariate (A) und multivariate (B) Regressionsanalysen von prognostischen Risikomodellen und klinischen Merkmalen. (CE) 1-, 2- und 3-Jahres-ROC-Kurven für prognostische Risikomodelle und klinische Merkmale.
Daher untersuchten wir den Zusammenhang zwischen Zeit und Risikoscores. Wir stellten fest, dass der Risikoscore bei PAAD-Patienten invers mit CD8+ T-Zellen und NK-Zellen korrelierte (Abbildung 6A), was auf eine Suppression der Immunfunktion in der Hochrisikogruppe hindeutet. Wir untersuchten auch den Unterschied in der Immunzellinfiltration zwischen der Hoch- und der Niedrigrisikogruppe und fanden die gleichen Ergebnisse (Abbildung 7). In der Hochrisikogruppe war die Infiltration von CD8+ T-Zellen und NK-Zellen geringer. In den letzten Jahren werden Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) häufig zur Behandlung solider Tumoren eingesetzt. Der Einsatz von ICIs beim Pankreaskrebs war jedoch selten erfolgreich. Daher untersuchten wir die Expression von Immun-Checkpoint-Genen in der Hoch- und der Niedrigrisikogruppe. Wir fanden eine Überexpression von CTLA-4 und CD161 (KLRB1) in der Niedrigrisikogruppe (Abbildung 6B-G), was darauf hindeutet, dass PAAD-Patienten der Niedrigrisikogruppe möglicherweise auf ICI ansprechen.
Korrelationsanalyse des prognostischen Risikomodells und der Immunzellinfiltration. (A) Korrelation zwischen dem prognostischen Risikomodell und der Immunzellinfiltration. (BG) Genexpression in Hoch- und Niedrigrisikogruppen. (HK) IC50-Werte für spezifische Antikrebsmedikamente in Hoch- und Niedrigrisikogruppen. *p < 0,05, **p < 0,01, ns = nicht signifikant
Wir untersuchten weiterhin den Zusammenhang zwischen Risikoscores und gängigen Chemotherapeutika in der TCGA-PAAD-Kohorte. Wir suchten nach häufig verwendeten Antikrebsmedikamenten bei Pankreaskrebs und analysierten die Unterschiede ihrer IC50-Werte zwischen Hoch- und Niedrigrisikogruppen. Die Ergebnisse zeigten, dass der IC50-Wert von AZD.2281 (Olaparib) in der Hochrisikogruppe höher war, was darauf hindeutet, dass PAAD-Patienten dieser Gruppe möglicherweise resistent gegen eine Behandlung mit AZD.2281 sind (Abbildung 6H). Darüber hinaus waren die IC50-Werte von Paclitaxel, Sorafenib und Erlotinib in der Hochrisikogruppe niedriger (Abbildung 6I–K). Wir identifizierten außerdem 34 Antikrebsmedikamente mit höheren und 34 Antikrebsmedikamente mit niedrigeren IC50-Werten in der Hochrisikogruppe (Tabelle 2).
Es ist unbestreitbar, dass lncRNAs, mRNAs und miRNAs weit verbreitet sind und eine entscheidende Rolle bei der Krebsentstehung spielen. Zahlreiche Studien belegen die wichtige Rolle von mRNA und miRNA bei der Vorhersage des Gesamtüberlebens bei verschiedenen Krebsarten. Viele prognostische Risikomodelle basieren auf lncRNAs. So zeigten beispielsweise Studien von Luo et al., dass LINC01094 eine Schlüsselrolle bei der Proliferation und Metastasierung von Pankreaskrebszellen spielt und eine hohe Expression von LINC01094 mit einer schlechten Prognose bei Pankreaskrebspatienten einhergeht [16]. Die Studie von Lin et al. zeigte, dass die Herunterregulierung der lncRNA FLVCR1-AS1 mit einer schlechten Prognose bei Pankreaskrebspatienten assoziiert ist [17]. Immunitätsbezogene lncRNAs wurden jedoch im Hinblick auf die Vorhersage des Gesamtüberlebens von Krebspatienten vergleichsweise wenig untersucht. In jüngster Zeit konzentrierte sich die Forschung verstärkt auf die Entwicklung prognostischer Risikomodelle zur Vorhersage des Überlebens von Krebspatienten und damit zur Anpassung der Behandlungsmethoden [18, 19, 20]. Die wichtige Rolle von Immunzellen bei der Entstehung, dem Fortschreiten und dem Ansprechen auf Therapien wie Chemotherapie wird zunehmend anerkannt. Zahlreiche Studien bestätigten, dass tumorinfiltrierende Immunzellen eine entscheidende Rolle beim Ansprechen auf zytotoxische Chemotherapie spielen [21, 22, 23]. Die Tumormikroumgebung ist ein wichtiger Faktor für das Überleben von Tumorpatienten [24, 25]. Die Immuntherapie, insbesondere die Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapie (ICI-Therapie), wird häufig zur Behandlung solider Tumoren eingesetzt [26]. Immunbezogene Gene werden häufig zur Erstellung prognostischer Risikomodelle verwendet. Beispielsweise basiert das immunbezogene prognostische Risikomodell von Su et al. auf proteinkodierenden Genen zur Vorhersage der Prognose von Patientinnen mit Eierstockkrebs [27]. Nicht-kodierende Gene wie lncRNAs eignen sich ebenfalls zur Erstellung prognostischer Risikomodelle [28, 29, 30]. Luo et al. untersuchten vier immunrelevante lncRNAs und entwickelten ein Vorhersagemodell für das Zervixkarzinomrisiko [31]. Khan et al. identifizierten insgesamt 32 differentiell exprimierte Transkripte und erstellten darauf basierend ein Vorhersagemodell mit fünf signifikanten Transkripten. Dieses Modell wurde als empfehlenswertes Instrument zur Vorhersage einer histologisch gesicherten akuten Abstoßung nach Nierentransplantation vorgeschlagen [32].
Die meisten dieser Modelle basieren auf Genexpressionsniveaus, entweder von proteinkodierenden oder nicht-kodierenden Genen. Allerdings kann ein und dasselbe Gen in verschiedenen Genomen, Datenformaten und bei verschiedenen Patienten unterschiedliche Expressionswerte aufweisen, was zu instabilen Schätzungen in Vorhersagemodellen führt. In dieser Studie haben wir ein plausibles Modell mit zwei Paaren von lncRNAs entwickelt, das unabhängig von den genauen Expressionswerten ist.
In dieser Studie identifizierten wir erstmals irlncRNAs mittels Korrelationsanalyse mit Genen, die mit dem Immunsystem in Zusammenhang stehen. Wir screeneten 223 DEirlncRNAs durch Hybridisierung mit differentiell exprimierten lncRNAs. Anschließend erstellten wir eine 0-oder-1-Matrix basierend auf der publizierten DEirlncRNA-Paarungsmethode [31]. Mithilfe univariater und Lasso-Regressionsanalysen identifizierten wir prognostische DEirlncRNA-Paare und erstellten ein prädiktives Risikomodell. Wir analysierten weiterhin den Zusammenhang zwischen Risikoscores und klinischen Merkmalen bei Patienten mit PAAD. Unser prognostisches Risikomodell erwies sich als unabhängiger prognostischer Faktor bei PAAD-Patienten und ermöglichte eine effektive Differenzierung zwischen Patienten mit hohem und niedrigem Schweregrad. Darüber hinaus betrugen die AUC-Werte der ROC-Kurve des prognostischen Risikomodells 0,905 für die 1-Jahres-Prognose, 0,942 für die 2-Jahres-Prognose und 0,966 für die 3-Jahres-Prognose.
Forscher berichteten, dass Patienten mit höherer CD8+ T-Zell-Infiltration empfindlicher auf eine Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapie (ICI) reagierten [33]. Ein Anstieg der zytotoxischen Zellen, CD56+ NK-Zellen, NK-Zellen und CD8+ T-Zellen im Tumormikromilieu könnte eine Ursache für die tumorunterdrückende Wirkung sein [34]. Frühere Studien zeigten, dass höhere Konzentrationen tumorinfiltrierender CD4+ T- und CD8+ T-Zellen signifikant mit einem längeren Überleben assoziiert waren [35]. Eine geringe CD8+ T-Zell-Infiltration, eine niedrige Neoantigenlast und ein stark immunsuppressives Tumormikromilieu führen zu einem fehlenden Ansprechen auf die ICI-Therapie [36]. Wir stellten fest, dass der Risikoscore negativ mit CD8+ T-Zellen und NK-Zellen korrelierte, was darauf hindeutet, dass Patienten mit hohen Risikoscores möglicherweise nicht für eine ICI-Therapie geeignet sind und eine schlechtere Prognose haben.
CD161 ist ein Marker für natürliche Killerzellen (NK-Zellen). CD8+CD161+ CAR-transduzierte T-Zellen vermitteln eine verstärkte Antitumorwirkung in vivo in HER2+-Pankreaskarzinom-Xenograftmodellen [37]. Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) zielen auf das zytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Protein 4 (CTLA-4) und den programmierten Zelltodprotein-1 (PD-1)/programmierten Zelltodligand 1 (PD-L1)-Signalweg ab und besitzen großes Potenzial in vielen Bereichen. Die Expression von CTLA-4 und CD161 (KLRB1) ist in Hochrisikogruppen geringer, was darauf hindeutet, dass Patienten mit hohen Risikoscores möglicherweise nicht für eine ICI-Therapie geeignet sind [38].
Um geeignete Behandlungsoptionen für Hochrisikopatienten zu finden, analysierten wir verschiedene Krebsmedikamente und stellten fest, dass Paclitaxel, Sorafenib und Erlotinib, die häufig bei Patienten mit Pankreaskarzinom (PAAD) eingesetzt werden, möglicherweise auch für Hochrisikopatienten mit PAAD geeignet sind [33]. Zhang et al. fanden heraus, dass Mutationen in DNA-Reparaturwegen (DDR) zu einer ungünstigen Prognose bei Prostatakrebs führen können [39]. Die POLO-Studie (Pancreatic Cancer Olaparib Ongoing) zeigte, dass die Erhaltungstherapie mit Olaparib das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu Placebo nach einer platinbasierten Erstlinien-Chemotherapie bei Patienten mit duktalem Adenokarzinom des Pankreas und Keimbahnmutationen in den BRCA1/2-Genen verlängerte [40]. Dies nährt die Hoffnung, dass sich die Behandlungsergebnisse in dieser Patientengruppe deutlich verbessern werden. In dieser Studie war der IC50-Wert von AZD.2281 (Olaparib) in der Hochrisikogruppe höher, was darauf hindeutet, dass PAAD-Patienten in der Hochrisikogruppe möglicherweise resistent gegen eine Behandlung mit AZD.2281 sind.
Die in dieser Studie verwendeten Prognosemodelle liefern gute Ergebnisse, basieren jedoch auf analytischen Vorhersagen. Die Bestätigung dieser Ergebnisse anhand klinischer Daten ist eine wichtige Frage. Die endoskopische Feinnadelaspirationssonographie (EUS-FNA) hat sich mit einer Sensitivität von 85 % und einer Spezifität von 98 % [41] zu einer unverzichtbaren Methode für die Diagnose solider und extrapankreatischer Pankreasläsionen entwickelt. Die Einführung von EUS-Feinnadelbiopsienadeln (EUS-FNB) beruht hauptsächlich auf den wahrgenommenen Vorteilen gegenüber der FNA, wie z. B. einer höheren diagnostischen Genauigkeit, der Gewinnung von Proben mit erhaltener histologischer Struktur und der damit verbundenen Gewinnung von immunhistochemisch wertvollem Gewebe für bestimmte Diagnosen und Spezialfärbungen [42]. Eine systematische Literaturübersicht bestätigte, dass FNB-Nadeln (insbesondere 22G) die höchste Effizienz bei der Gewebeentnahme aus Pankreastumoren aufweisen [43]. Klinisch gesehen kommt nur eine geringe Anzahl von Patienten für eine radikale Operation infrage, und die meisten Patienten haben zum Zeitpunkt der Erstdiagnose inoperable Tumoren. In der klinischen Praxis kommt nur ein kleiner Teil der Patienten für eine radikale Operation infrage, da die meisten Patienten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose inoperable Tumoren aufweisen. Nach pathologischer Bestätigung mittels endosonographisch gesteuerter Feinnadelbiopsie (EUS-FNB) und anderer Methoden wird in der Regel eine standardisierte nicht-operative Therapie, wie beispielsweise eine Chemotherapie, gewählt. Unser nachfolgendes Forschungsprogramm zielt darauf ab, das in dieser Studie entwickelte Prognosemodell anhand einer retrospektiven Analyse an operierten und nicht-operierten Patientenkohorten zu überprüfen.
Zusammenfassend hat unsere Studie ein neues prognostisches Risikomodell auf Basis gepaarter irlncRNA etabliert, das einen vielversprechenden prognostischen Wert bei Patienten mit Pankreaskrebs aufweist. Unser prognostisches Risikomodell kann dazu beitragen, Patienten mit PAAD zu identifizieren, die für eine medikamentöse Therapie geeignet sind.
Die in der vorliegenden Studie verwendeten und analysierten Datensätze können auf Anfrage beim korrespondierenden Autor angefordert werden.
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Veröffentlichungsdatum: 22. September 2023