C-CAR031 ist eine autologe, mit einem Schutzmechanismus versehene GPC3-gerichtete CAR-T-Zelltherapie (Chimeric Antigen Receptor T-Cell), die zur Behandlung von HCC (hepatozellulärem Karzinom) erforscht wird. Sie basiert auf einer neuartigen, von AstraZeneca mithilfe ihrer Plattform zur Entwicklung von Schutzmechanismen gegen den dominant-negativen transformierenden Wachstumsfaktor-beta-Rezeptor II (dnTGFβRII) entwickelten GPC3-gerichteten CAR-T-Zelle und wird von AbelZeta in China hergestellt. Die Entwicklung von C-CAR031 in China erfolgt im Rahmen einer Kooperationsvereinbarung zwischen AbelZeta und AstraZeneca.
AbelZeta gibt auf dem ASCO Annual Meeting 2024 klinische Daten bekannt, die eine vorläufige Antitumoraktivität von C-CAR031, einem gepanzerten autologen GPC3 CAR-T, bei Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom zeigen.
Methoden: Die erste offene Dosis-Eskalationsstudie am Menschen verwendet ein beschleunigtes Titrationsdesign plus i3+3. Patienten mit fortgeschrittenem GPC3+-HCC, bei denen mindestens eine systemische Therapielinie versagt hatte, erhielten nach standardmäßiger Lymphodepletion eine einmalige intravenöse Infusion von C-CAR031. Primäre Endpunkte sind Sicherheit und Verträglichkeit; weitere Endpunkte umfassen Pharmakokinetik und vorläufige Wirksamkeit. Nebenwirkungen wurden gemäß CTCAE 5.0 eingestuft, und das Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) bzw. das Immun-Effektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) wurden gemäß den ASTCT-Kriterien von 2019 beurteilt. Das objektive Ansprechen wurde vom Prüfarzt gemäß RECIST 1.1 beurteilt.
Ergebnisse: Bis zum 5. Januar 2024 erhielten insgesamt 24 Patienten eine C-CAR031-Infusion in vier verschiedenen Dosierungen. Alle Patienten wiesen ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) im BCLC-Stadium C auf, 83,3 % (20/24) hatten extrahepatische Metastasen. Die mediane Anzahl vorheriger Therapielinien betrug 3,5 (Spanne 1–6). 23 Patienten (95,8 %) erhielten Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) und Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI). Alle Patienten waren hinsichtlich der Sicherheit auswertbar. Es traten keine dosislimitierende Toxizität oder intrakranielle neurologische Beeinträchtigungen (ICANS) auf. Ein Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) wurde bei 22 Patienten (91,7 %) beobachtet, davon nur bei einem Patienten (4,2 %) ein CRS Grad 3. Die häufigsten Nebenwirkungen ≥ Grad 3 waren Lymphopenie (100 %), Neutropenie (70,8 %), Thrombozytopenie (37,5 %) und Transaminaseerhöhung (16,7 %). Bei einem Patienten (4,2 %) trat eine Myelosuppression Grad 4 und bei einem weiteren Patienten (4,2 %) eine interstitielle Pneumonitis Grad 3 in der Dosisstufe 4 (DL4) infolge eines Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS) Grad 3 auf. Alle Nebenwirkungen waren reversibel. Die Wirksamkeit konnte bei 22 Patienten beurteilt werden. Eine Tumorreduktion wurde bei 90,9 % der Patienten beobachtet, sowohl bei intrahepatischen als auch bei extrahepatischen Läsionen mit einer medianen Reduktion von 44,0 % (Spanne: 3,4 %–94,4 %). Die Krankheitskontrollrate betrug 90,9 % und die objektive Ansprechrate (ORR) 50,0 % für Patienten aller Dosisstufen. In der Dosisstufe 4 (DL4) lag die ORR bei 57,1 %.
Schlussfolgerung: Die Studie zeigte ein akzeptables Sicherheitsprofil und eine ermutigende Antitumoraktivität von C-CAR031 bei stark vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem HCC.
„Wir sind ermutigt durch die ersten klinischen Ergebnisse von C-CAR031 bei Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom (HCC)“, sagte Tony (Bizuo) Liu, Vorstandsvorsitzender und CEO von AbelZeta. „Die heute präsentierten ersten Daten liefern einen überzeugenden Wirksamkeitsnachweis, der das Potenzial hat, die Therapieansätze bei HCC und anderen GPC3-exprimierenden soliden Tumoren grundlegend zu verändern.“
Der Studienleiter, Professor Tingbo Liang vom Ersten Universitätsklinikum der Zhejiang-Universität, erklärte: „C-CAR031 zeigte ein gutes Sicherheitsprofil und vielversprechende Wirksamkeit bei Patienten mit fortgeschrittenem Leberzellkarzinom, denen typischerweise nur wenige Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen. Die beobachtete Tumorverkleinerung bei der großen Mehrheit (91,3 %) der Patienten deutet darauf hin, dass C-CAR031 das Potenzial hat, einen klinischen Nutzen zu bringen und diesen Patienten Hoffnung zu geben.“
Derzeit laufen in China noch zahlreiche klinische Studien zu neuen Krebstherapien, für die Patienten gesucht werden. Für eine Beratung zu neuen Medikamenten und Technologien wenden Sie sich bitte an die Internationale Abteilung des Onkologischen Krankenhauses der Südregion Peking.
Telefonnummer: 4008803716
E-Mail:myimmnet@163.com
Referenzen
Veröffentlichungsdatum: 31. Dezember 2024