Was ist CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell)?
Schauen wir uns zunächst das menschliche Immunsystem an.
Das Immunsystem besteht aus einem Netzwerk von Zellen, Geweben und Organen, die zusammenarbeiten, um den Körper zu schützen. Zu den wichtigsten Zellen gehören die weißen Blutkörperchen, auch Leukozyten genannt. Es gibt zwei Haupttypen von ihnen, die gemeinsam Krankheitserreger oder -substanzen aufspüren und zerstören.
Die beiden grundlegenden Arten von Leukozyten sind:
Ø Phagozyten, Zellen, die eindringende Organismen zerkleinern
Ø Lymphozyten, Zellen, die es dem Körper ermöglichen, sich an frühere Eindringlinge zu erinnern und sie zu erkennen und ihnen bei deren Zerstörung zu helfen.
Verschiedene Zelltypen zählen zu den Phagozyten. Der häufigste Typ ist der Neutrophiler, der vorwiegend Bakterien bekämpft. Bei Verdacht auf eine bakterielle Infektion kann eine Blutuntersuchung angeordnet werden, um festzustellen, ob die Anzahl der Neutrophilen im Blut des Patienten infektionsbedingt erhöht ist. Andere Phagozytenarten haben spezifische Aufgaben, um sicherzustellen, dass der Körper angemessen auf bestimmte Erreger reagiert.
Es gibt zwei Arten von Lymphozyten: B-Lymphozyten und T-Lymphozyten. Lymphozyten entstehen im Knochenmark und reifen dort entweder zu B-Zellen heran oder wandern in den Thymus, wo sie zu T-Zellen heranreifen. B-Lymphozyten und T-Lymphozyten haben unterschiedliche Funktionen: B-Lymphozyten sind vergleichbar mit dem körpereigenen Aufklärungssystem, das Ziele aufspürt und Abwehrzellen aussendet, um diese zu bekämpfen. T-Zellen hingegen sind wie die Soldaten, die die vom Aufklärungssystem identifizierten Eindringlinge vernichten.
Das Immunsystem besteht aus einem Netzwerk von Zellen, Geweben und Organen, die zusammenarbeiten, um den Körper zu schützen. Zu den wichtigsten Zellen gehören die weißen Blutkörperchen, auch Leukozyten genannt. Es gibt zwei Haupttypen von ihnen, die gemeinsam Krankheitserreger oder -substanzen aufspüren und zerstören.
Die beiden grundlegenden Arten von Leukozyten sind:
Ø Phagozyten, Zellen, die eindringende Organismen zerkleinern
Ø Lymphozyten, Zellen, die es dem Körper ermöglichen, sich an frühere Eindringlinge zu erinnern und sie zu erkennen und ihnen bei deren Zerstörung zu helfen.
Verschiedene Zelltypen zählen zu den Phagozyten. Der häufigste Typ ist der Neutrophiler, der vorwiegend Bakterien bekämpft. Bei Verdacht auf eine bakterielle Infektion kann eine Blutuntersuchung angeordnet werden, um festzustellen, ob die Anzahl der Neutrophilen im Blut des Patienten infektionsbedingt erhöht ist. Andere Phagozytenarten haben spezifische Aufgaben, um sicherzustellen, dass der Körper angemessen auf bestimmte Erreger reagiert.
Es gibt zwei Arten von Lymphozyten: B-Lymphozyten und T-Lymphozyten. Lymphozyten entstehen im Knochenmark und reifen dort entweder zu B-Zellen heran oder wandern in den Thymus, wo sie zu T-Zellen heranreifen. B-Lymphozyten und T-Lymphozyten haben unterschiedliche Funktionen: B-Lymphozyten sind vergleichbar mit dem körpereigenen Aufklärungssystem, das Ziele aufspürt und Abwehrzellen aussendet, um diese zu bekämpfen. T-Zellen hingegen sind wie die Soldaten, die die vom Aufklärungssystem identifizierten Eindringlinge vernichten.
Die CAR-T-Zell-Technologie (Chimeric Antigen Receptor) ist eine Form der adoptiven zellulären Immuntherapie. Mithilfe genetischer Modifikation exprimieren die T-Zellen des Patienten den CAR-T-Zell-Rezeptor. Dadurch werden die Effektorzellen zielgerichteter, zellschädigender und persistenter als herkömmliche Immunzellen und können die lokale immunsuppressive Mikroumgebung des Tumors überwinden sowie die Immuntoleranz des Wirts durchbrechen. Es handelt sich um eine spezifische Immunzell-Tumortherapie.
Das Prinzip der CAR-T-Zell-Therapie besteht darin, die „normale Version“ der körpereigenen T-Zellen des Patienten zu entnehmen, sie gentechnisch zu verändern und in vitro für tumorspezifische Ziele große Antipersonenwaffen, sogenannte „chimäre Antigenrezeptoren (CAR)“, zusammenzubauen. Anschließend werden die veränderten T-Zellen dem Patienten wieder zugeführt. Die neuen, modifizierten Zellrezeptoren wirken wie ein Radarsystem, das die T-Zellen dazu anleitet, Krebszellen zu lokalisieren und zu zerstören.
Der Vorteil von CART bei BPIH
Aufgrund der Unterschiede in der Struktur der intrazellulären Signaldomäne wurden vier CAR-Generationen entwickelt. Wir verwenden die neueste Generation von CAR.
1stGeneration: Es gab nur eine intrazelluläre Signalkomponente und die Tumorhemmung war gering.
2ndGeneration: Auf Basis der ersten Generation wurde ein Co-Stimulationsmolekül hinzugefügt, wodurch die Fähigkeit der T-Zellen, Tumore abzutöten, verbessert wurde.
3rdGeneration: Basierend auf der zweiten Generation von CAR wurde die Fähigkeit der T-Zellen, die Tumorproliferation zu hemmen und die Apoptose zu fördern, signifikant verbessert.
4thGeneration: CAR-T-Zellen können an der Beseitigung der Tumorzellpopulation beteiligt sein, indem sie den nachgeschalteten Transkriptionsfaktor NFAT aktivieren, um Interleukin-12 zu induzieren, nachdem der CAR das Zielantigen erkannt hat.
Behandlungsverfahren
1) Isolierung weißer Blutkörperchen: Die T-Zellen des Patienten werden aus dem peripheren Blut isoliert;
2) Aktivierung von T-Zellen: Zur Aktivierung von T-Zellen werden mit Antikörpern beschichtete Magnetkügelchen (künstliche dendritische Zellen) verwendet;
Transfektion: T-Zellen werden gentechnisch so verändert, dass sie CAR in vitro exprimieren.
3) Amplifikation: Die genetisch veränderten T-Zellen werden in vitro amplifiziert.
4) Chemotherapie: Der Patient wird vor der T-Zell-Reinfusion mit einer Chemotherapie vorbehandelt;
5) Reinfusion: Genetisch veränderte T-Zellen werden dem Patienten wieder zugeführt.
Vorteile:
1)CAR-T-Zellen sind hochgradig zielgerichtet und können Tumorzellen mit Antigen-Spezifität effektiver abtöten.
2)Die CAR-T-Zelltherapie ist zeitsparender. Da für die gleiche Behandlungswirkung weniger Zellen benötigt werden, ist die Kultivierungszeit der CAR-T-Zellen am kürzesten. Der In-vitro-Kulturzyklus kann auf zwei Wochen verkürzt werden, wodurch die Wartezeit deutlich reduziert wird.
3)CAR-T-Zellen können nicht nur Peptidantigene, sondern auch Zucker- und Lipidantigene erkennen und erweitern so das Spektrum der anvisierten Tumorantigene. Die CAR-T-Zelltherapie ist zudem nicht auf die Proteinantigene von Tumorzellen beschränkt. CAR-T-Zellen können die nicht-proteinogenen Zucker- und Lipidantigene von Tumorzellen nutzen, um Antigene multidimensional zu identifizieren.
4)CAR-T-Zellen weisen eine hohe Reproduzierbarkeit auf. Da bestimmte Moleküle, wie beispielsweise EGFR, in verschiedenen Tumorzellen exprimiert werden, kann ein CAR-Gen für dieses Antigen nach seiner Konstruktion breit eingesetzt werden.
5)CAR-T-Zellen besitzen eine immunologische Gedächtnisfunktion und können lange im Körper überleben. Dies ist von großer klinischer Bedeutung für die Verhinderung eines Tumorrezidivs.